В 1944 году в оккупированной Польше доктор Клаус Шмидт становится свидетелем того, как юный Эрик Леншерр согнул металлические ворота после того, как нацистские солдаты разлучили его с матерью. В своём кабинете Шмидт предлагает Эрику сдвинуть с места металлическую монету, но после нескольких попыток монета не двигается. Шмидт приводит в кабинет мать Эрика и, сосчитав до трёх, убивает её у него на глазах, позже объяснив это тем, что гнев открыл его дар. Эрик впадает в ярость и убивает двух охранников, сжав на головах их металлические каски, а также производит погром в двух комнатах при помощи своей способности управлять металлом, и это приводит Шмидта в восторг. В то же время в особняке в Уэстчестере, Нью-Йорк, юный Чарльз Ксавьер встречает девочку по имени Рейвен, которая способна менять свой внешний облик. Обрадовавшись, что он встретил кого-то ещё, не такого, как все, Чарльз демонстрирует Рэйвен свои способности телепата и приглашает её жить в их особняке.
Спустя почти 20 лет, в 1962 году, уже взрослый Эрик Леншерр начинает выслеживать бывших нацистских офицеров, пытаясь узнать у них, где находится Шмидт. В то же время в Англии Чарльз Ксавьер заканчивает Оксфордский университет, защищает диссертацию на тему мутаций человека, а его приёмная сестра Рэйвен живёт вместе с ним и работает официанткой. В Лас-Вегасе, штат Невада агент ЦРУ Мойра Мактаггерт осуществляет слежку за «Клубом адского пламени». Мойра проникает внутрь вслед за полковником Хендри, где видит Себастьяна Шоу (он же доктор Шмидт), Эмму Фрост, Азазеля и Риптайда во время демонстрации их способностей. Шоу угрожает Хендри, заставляя разместить ракеты «Юпитер» в Турции, после чего Азазель телепортирует его в генштаб США по вопросам войны с СССР, где он предлагает разместить ракеты. Мойра сообщает по телефону, что Хендри был в «Клубе адского пламени», однако её коллега не верит ей, утверждая, что так быстро попасть в штаб из Лас-Вегаса невозможно. Мойра и её напарник решают найти специалиста по генетическим мутациям.
Мойра приезжает в Англию, где знакомится с Чарльзом Ксавьером. Вместе с ним и Рэйвен она пытается убедить ЦРУ, что мутанты существуют и Себастьян Шоу представляет угрозу. Выясняется, что он сам является мутантом — он способен поглощать и перенаправлять энергию. После того, как Рэйвен демонстрирует свои способности, ЦРУ поручает своему сотруднику, имя которого не называется, заниматься вопросом мутантов. Ксавьеру удаётся выследить местонахождение Шоу, и когда он прибывает туда, он спасает Эрика Леншерра, который также нашёл Шоу и хотел отомстить. Когда Эрик пытался догнать его подводную лодку, Чарльз убедил его, что тот может погибнуть. Вместе с Леншерром и агентом Ксавьер прибывает в секретный отдел ЦРУ под названием «Отдел Икс», где встречается с молодым учёным Хэнком Маккоем, который тоже обладает мутацией — невероятно цепкими ступнями-кистями и феноменальным интеллектом. Рэйвен начинает сближаться с Хэнком и в разговоре о мутациях он обещает, что найдёт лекарство, которое позволит им больше не прятаться и быть нормальными. Хэнк показывает Чарльзу своё устройство — Церебро, которое вместе с телепатией Чарльза может определить местонахождение других мутантов для обучения и борьбы с Шоу. Ксавьер и Леншерр находят танцовщицу Энджел Сальвадор, таксиста Армандо Муньоза, заключённого на военной базе Алекса Саммерса, подростка Шона Кэссиди, который создает мощные ультразвуковые волны. Мутация Энджел — крылья, похожие на стрекозиные (в обычном состояние похожие на татуировки), и огненные плевки ; Армандо способен адаптироваться к внешней ситуации или среде и берёт псевдоним Дарвин; Алекс может генерировать и метать плазменные кольца (позже — лучи) и берёт псевдоним Хавок; Шон способен издавать звуковые волны разрушительной силы, позволяющие также и летать, и берёт кодовое имя Банши; Рэйвен просит называть её Мистик. Также они дают кодовые имена Чарльзу и Эрику — Профессор Икс и Магнито соответственно.
Шоу и его команда направляются в СССР на личной подводной лодке Шоу. В пути он демонстрирует Эмме Фрост антителепатический шлем, который разработали для него советские ученые.
Мойра Мактаггерт вместе с Ксавьером и Эриком отправляются в СССР, чтобы выследить Шоу. Там они находят только Эмму Фрост с генералом. Ксавьер проникает в сознание солдата, охраняющего вход в особняк и узнаёт со слов Эммы, разговаривающей с генералом, что Шоу тут нет. Эрик говорит Ксавьеру, что Эмма Фрост - правая рука Шоу, и направляется в особняк, чтобы разобраться с ней. От неё они узнают, где находится Себастьян Шоу, а после отдают её ЦРУ. Также Ксавьеру удается узнать план Шоу — по его мнению, появление мутантов было ускорено началом ядерной эпохи. Поэтому он считает, что развязав ядерную войну, он сможет истребить человечество и способствовать появлению цивилизации мутантов, главой которой он станет.
Между тем, Шоу, Азазель, Риптайд атакуют Отдел Икс, где находятся молодые мутанты. Шоу предлагает им присоединиться к нему. Ангел принимает предложение, а Дарвин пытается спасти её, но Шоу, обладая способностью поглощать энергию, поглощает плазменный луч Хавока и убивает им Дарвина. Отдел Икс уничтожен, и Ксавьер решает переехать в свой семейный особняк, где он подготавливает мутантов, учит управлять своими способностями, а также помогает Леншерру научиться контролировать магнетизм не только при помощи гнева.
Слева направо: Профессор Икс, Банши, Хавок, Магнито и Мистик перед отправкой на место предполагаемого запуска ракет.
Тем временем Шоу убеждает советского генерала армии Волкова в том, что наиболее адекватным ответом на установку американских ракет в Турции будет установка советских на Кубе. Политбюро принимает эту идею и направляет к Кубе сухогруз «Аральское море» с ракетами и эскадру для его защиты. Президент США Джон Кеннеди сообщает в телеобращении, что страна устанавливает блокаду, чтобы сдержать СССР от установки своих ракет на Кубе.
Решив, что Шоу собирается присутствовать в точке, где американский флот попытается перехватить сухогруз, Ксавьер решает отправиться туда. В ночь перед этим Хэнк Маккой приносит Мистик лекарство, которое, по его мнению, способно излечить от мутации и сделать их внешне такими же, как все. Мистик, которая, поговорив с Леншерром и даже завязав с ним романтические отношения, начала гордиться своей мутацией и синей кожей, отказывается, а Хэнк принимает лекарство, которое только усугубляет его мутацию, а не уменьшает её — он покрывается синей шерстью и становится похож на зверя, после чего Хавок предлагает ему взять псевдоним «Зверь».
Прибыв на линию блокады на самолёте, управляемом Зверем и Мойрой Мактаггерт, Ксавьер и другие мутанты не обнаруживают Шоу, но замечают, что американские корабли готовы перехватить сухогруз. Им наперерез идет советская эскадра. В это время руководство СССР передает на сухогруз приказ вернутся обратно, однако проникший на его борт Азазель убивает экипаж. Когда американский адмирал приказывает открыть по сухогрузу огонь, Ксавье проникает в сознание замполита советского флагманского крейсера и тот запускает ракету по сухогрузу.
Однако, видя, что его план провалился, Шоу запирается в некоем помещении на своей подлодке и начинает впитывать в себя энергию от ядерного реактора. Банши использует свои способности сонара и находит лодку Шоу, а Леншерр поднимает её в воздух, направляя к берегу. Тем временем Риптайд создаёт смерч, который повреждает самолёт, и он вместе с подлодкой падает на берег. На берегу происходит битва между мутантами Шоу и Ксавьера. Эрик направляется в подлодку, Ксавьер «следует с ним» в его подсознании. Когда Эрик проник внутрь, произошла схватка между ним и Шоу, в процессе которой повреждается защитное окружение комнаты, не позволявшее Ксавьеру «мысленно» пройти в неё. Эрик забирает антителепатический шлем Шоу, а его убивает той же монетой, которую Шмидт попросил его сдвинуть 20 лет назад.
Тем временем руководство США приходит к выводу, что мутанты представляют опасность, и намерено их уничтожить, пока они собраны в одном месте. Их поддерживает и советское руководство. Советские и американские корабли открывают огонь по берегу, однако Магнито удается остановить снаряды и ракеты. Ксавьер пытается отговорить Леншерра от уничтожения кораблей путём разворота их же ракет на обратный курс. Однако тот все же решает отомстить и направляет ракеты обратно. Ксавье пытается ему помешать, Мактаггерт стреляет в Эрика. Когда тот пытается отразить пули, одна из них случайно попадает в спину Чарльза. Леншерр пытается помочь ему, однако Чарльз говорит, что это случилось по его вине. Терзаемый угрызениями совести, Леншерр решает уйти. Он предлагает мутантам уйти вместе с ним и прекратить прятаться. Мистик соглашается, к нему также присоединяются Риптайд, Азазель и Ангел.
Позже, прикованный к инвалидному креслу, Чарльз говорит Мойре, что он намерен открыть школу для детей-мутантов в своём особняке. Она обещает не раскрывать это властям. После краткого поцелуя Чарльз подносит пальцы ко лбу. Позже в ЦРУ девушка говорит, что ничего не помнит о произошедших событиях. В финальной сцене Леншерр, в новом костюме и новом шлеме, находит запертую в ЦРУ Эмму Фрост, предлагает ей присоединиться к нему, и называет себя Магнито.
1845 год, Канада, Северо-Западные территории. Маленький мальчик Джеймс Хоулетт открывает в себе необычайные способности. После убийства своего отца, совершённого в состоянии аффекта, он вместе со своим сводным братом Виктором Кридом, также наделённым сверхъестественными способностями, сбегает из дома.
В дальнейшем Джеймс и Виктор, уже взрослые, проходят через огонь множества войн XIX—XX веков, всегда находясь рядом и прикрывая друг друга. Но однажды военная операция во Вьетнаме заканчивается убийством офицера, и братьев приговаривают к расстрелу. Приговор был приведен в исполнение, но, благодаря повышенной скорости регенерации тканей, оба выживают.
Однажды заключенных навещает полковник Уильям Страйкер и предлагает примкнуть к его команде. Он собирает группу одарённых мутантов (среди которых Крис Брэдли, Агент Зеро, Фред Дьюкс, Джон Рэйт и Уэйд Уилсон), разыскивающих таинственные обломки метеорита в Нигерии. Братья, которым нечего терять, соглашаются. Операции следуют одна за другой. Насилие, с которым приходится добывать необходимые обломки, противоречит убеждениям Джеймса, и он уходит.
Проходит 6 лет. Таинственным образом начинают погибать члены команды-икс. Страйкер обращается к Джеймсу за помощью, но тому больше не хочется никого убивать. Спустя несколько дней погибает возлюбленная Джеймса, Кайла. Страйкер обвиняет во всем Виктора и предлагает оружие, которое поможет Джеймсу отомстить за гибель любимой. Но на самом деле Страйкер преследует совершенно другие цели: он хочет создать «Оружие-Икс». Сплав, полученный из обломков метеорита, которые искали члены команды Страйкера, называемый адамантием, был введен в тело Джеймса. Он стал неуязвим.
Росомаха (а именно так стал именовать себя Логан после операции) начинает поиски своего брата, Виктора. Вскоре он узнает, что Виктор и Страйкер работают вместе и перевозят мутантов в некое место, называемое «Островом», для проведения экспериментов. Логан ищет возможность попасть туда. Он узнает, что один из мутантов, Реми Лебо, по прозвищу Гамбит, смог сбежать оттуда. Росомаха силой убеждает Гамбита отвезти его на этот остров.
Попав на Остров, Логан узнает, что его возлюбленная — тоже мутант, чей особый дар — повелевать мужчинами. Выясняется, что она не погибла — её смерть была лишь инсценировкой, для того, чтобы Логан согласился на инъекцию адамантия. Логан и Виктор вступают в схватку вновь, но на сей раз Логан сильнее. По просьбе Кайлы Логан освобождает её сестру, а также всех заключенных мутантов. Все вместе они направляются к выходу. Путь им преграждает Дэдпул (изменённый Уэйд Уилсон), детище полковника Страйкера, вобравшее в себя силы 11-ти мутантов и называемое «Оружием-11». Логан принимает бой, который продолжается уже на вершине комплекса. На помощь Росомахе приходит его брат, Виктор. Вместе они побеждают Дэдпула, но вражда между ними не прекращается.
Полковник Страйкер предпринимает попытку стереть Росомахе память с помощью адамантиевой пули, выстрелив ему в голову. После попадания пули в голову Логан теряет сознание. Затем Страйкер подходит к лежащей неподалёку раненой Кайле, прицеливается, но она успевает дотронуться до него и применить свои способности — решив не опускаться до убийства Страйкера, Кайла отправляет полковника «идти, пока не сотрешь ноги в кровь».
Освобожденные мутанты направляются к выходу из комплекса. Ведомые Скоттом Саммерсом, они находят выход, где их встречает профессор Чарльз Ксавье, основатель школы для одаренных подростков.
Логан приходит в сознание и обнаруживает, что ничего не помнит. Вскоре он уходит с Острова.
В конце, перед титрами, весь измотанный Страйкер идёт по дороге. Сзади подъезжает машина, его останавливают, чтобы допросить о причине смерти генерала Мансона.
После титров Логан сидит в японском баре и пьет. Девушка-бармен спрашивает у него, о чем он хочет забыть, напившись, на что Логан отвечает, что пьет не для того, чтобы забыть, а для того чтобы вспомнить.
Брайан Сингер хотел снимать третий фильм спиной к спине с четвёртым. 16 июля 2004 года, он ушёл с проекта для работы над фильмом «Возвращение Супермена», успев завершить историю про Феникса и внедрить в фильм Эмму Фрост, роль которой была предназначена для Сигурни Уивер. Кроме того, Сингер также хотел продемонстрировать характеры Роуг, Айсберга и Пиро. Саймон Кинберг и Зак Пенн были наняты в следующем месяце, а серия «Одарённые» Джосса Уидона из комикса Astonishing X-Men была предложена как основная история. Мэттью Вон поднялся на борт в качестве режиссёра в феврале 2005 года, но оставил из-за напряжённого графика. Бретт Рэтнер занял это место в июне и съёмки фильма начались 2 августа 2005 года.
Fox наняла Дэвида Хейтера и Зака Пенна, чтобы написать свои собственные сценарии для фильма, которые Брайан Сингер будет выбирать, с целью выхода фильма на экраны в декабре 2002 года. Некоторые части фильма были основаны на комиксе X-Men: God Loves, Man Kills, хотя персонаж Уильям Страйкер был изменен с преподобного на полковника. Майкл Догерти и Дэн Харрис были наняты, чтобы переписать сценарий в феврале 2002 года. Съёмки начались 17 июня 2002 года в Ванкувере и закончились в ноябре, но выход фильма состоялся 1 мая 2003 года.
В фильме появляется новый противник Людей Икс, полковник Уильям Страйкер (Брайан Кокс), который пытается завладеть машиной профессора Ксавьера (Патрик Стюарт) «Церебро». Для того, чтобы победить Страйкера, Люди Икс объединяются с Братством мутантов Магнето (Иэн Маккеллен).
1944 год. Польша. В Варшавском гетто еврейский мальчик по имени Эрик Леншерр от безысходности и отчаяния силой мысли сгибает мощные металлические ворота…
Не очень далёкое будущее. Девушка-подросток Мари во время своего первого в жизни поцелуя прикоснулась к парню, и тот вдруг свалился на пол в страшных конвульсиях. А через три недели, не выходя из комы, парень скончался в больнице…
Это только два примера генетических мутаций, названных «Генами-Икс», возникающих только в период полового созревания, но эти феноменальные случаи стали основой последовавших за этим событий, которые, в конце концов, изменили сознание людей и социальную картину мира.
Учёные давно уже отметили возросшее в последние годы число мутаций, в результате которых стали появляться люди с экстраординарными способностями. Известным учёным, а также мутантом телепатом профессором Чарльзом Ксавьером была организована школа для одарённых детей, под прикрытием которой функционировала группа мутантов, состоящая из учеников, только учащихся контролировать свои необычные способности и их учителей — уже опытных мутантов. В то же самое время американский сенат с подачи сенатора Роберта Келли принял закон о начале регистрации мутантов и их способностей, с целью выявления особо опасных представителей. Феномен мутации даже был внесён на рассмотрение очередной сессии ООН.
На севере провинции Альберта (Канада) Мари, сбежавшая из родного дома, и страшащаяся своих новых способностей, надеется найти наиболее безлюдное место на Земле, чтобы никому и никогда более не причинять вреда. На её руках обязательные рукавицы, так как организм девушки причиняет смертельные муки всему живому, к чему прикасается. Остановившись перекусить в местной забегаловке, Мари, для конспирации взявшая себе прозвище «Роуг», случайно встречается с таким же мутантом-отшельником, как сама — Логаном, по прозвищу «Росомаха». Его способности заключаются в том, что он имеет невероятные возможности к регенерации, да ещё к тому же при его желании из кистей его рук извлекаются по три лезвия из непробиваемого металла адамантия. Росомаха и Роуг попадают в неприятность — их пытается захватить мутант по способностям, напоминающих способности Росомахи — Саблезубый. Неизвестно, чем бы закончилась эта стычка, но Росомаху выручает оказавшаяся неподалёку группа мутантов профессора Икс.
Так Росомаха и Роуг попадают в необычный дом-школу Чарльза Ксавьера, расположенную в уединении в штате Нью-Йорк.
Здесь молодые мутанты оказываются в мире себе подобных, самые одарённые из которых помогают профессору Икс не только заниматься поисками новых детей-мутантов, но и успешно противостоять Магнето — тому самому еврейскому мальчику из Варшавского гетто, который спустя многие годы тренировок и изучения физических свойств металлов, полностью раскрыл свой дар. Уже пожилой Эрик Леншерр считает, что война людей с мутантами неизбежна, ведь люди это низшее звено в цепи эволюции, которое мешает свободе новых людей — мутантов. Он старается всеми способами ускорить эту войну и потому противостоит всем попыткам Чарльза Ксавьера уничтожить страх и настороженность обыкновенных людей по отношению к мутантам. Магнето собрал команду единомышленников. Он не верит, что люди и мутанты когда-либо смогут мирно сосуществовать, и разработал план, как раз и навсегда решить проблему этого противостояния.
Магнето выкрал сенатора Келли — самого ярого активиста за ограничение свободы мутантов в резервациях. На нём он испытал свое изобретение — машину для превращения людей в мутантов. Сенатор становится эластичным водянистым существом, успевает раскаяться в своей прежней позиции, но через несколько дней умирает. В этом заключается недостаток машины, о котором не знает Эрик. Конечной же целью Магнето является использование своей машины во время саммита ООН в Нью-Йорке около Статуи Свободы, на котором будут присутствовать главы всех крупных держав мира. Злой гений надеялся таким образом превратить крупных политиков в мутантов и таким образом принудить их легализовать новую человеческую расу. И как итог — взять власть над миром в свои руки.
Но планам Магнето, захватившего Мари, в качестве источника энергии для своей чудо-машины (используя её умение перенимать способности других мутантов), помешали его вечный противник Чарльз Ксавьер и его лучшие ученики: управляющая погодой Шторм, прячущий под специальными очками свои смертоносные глаза Циклоп, телепат и телекинетик Джина Грей, а также Росомаха, присоединившийся для спасения ставшей ему подругой Роуг. Они преодолевают сопротивление трёх помощников Магнито: звероподобного Саблезубого, Мистик — женщины, способной менять своё обличие и Жабы, обладающего способностями жабы.
Люди Икс, пусть с трудом, но останавливают Магнето и спасают человечество от насильственного распространения мутации. А самого злодея заключили в особую пластиковую изолированную камеру.
Последним кадром фильма становится взгляд сенатора Келли — жёлтые хищные глаза Мистик, занявшей его место...
